Einige injizierbare Arzneimittel werden als trockener Feststoff geliefert, da ihre Inhaltsstoffe bei Lagerung in Flüssigkeit an Stabilität verlieren können. Durch die Gefriertrocknung, auch Lyophilisierung genannt, wird einer gefrorenen Formulierung ein Großteil des Wassers entzogen, sodass das Arzneimittel in einem geeigneten trockenen Zustand gelagert werden kann. Vor der Verabreichung wird das Produkt mit der in der Gebrauchsanweisung angegebenen spezifischen Flüssigkeit rekonstituiert. Die Idee besteht darin, die Lagerung von der Vorbereitung zur Verwendung zu trennen. Die Trockendarstellung ist eine Wahl der Formulierung: Nicht jedes Injektionsmittel benötigt sie, und nicht jedes Trockenpulver wurde gefriergetrocknet.
Warum Gefriertrocknung einem Arzneimittel bei der Lagerung helfen kann
Wasser ermöglicht viele injizierbare Formulierungen, kann aber auch an Reaktionen beteiligt sein, bei denen einige Inhaltsstoffe zersetzt werden. Ein Beispiel istHydrolyse, bei dem Wasser dabei hilft, chemische Bindungen innerhalb eines Moleküls aufzubrechen. Durch die Reduzierung des verfügbaren Wassers können diese wasserabhängigen Reaktionen in einer geeigneten Formulierung verlangsamt werden. Dies kann dazu beitragen, dass das Arzneimittel während der Lagerung seine erforderlichen Eigenschaften behält, obwohl möglicherweise noch andere Abbauwege auftreten.
Empfindliche Proteine müssen außerdem die Struktur behalten, die ihnen ihre Funktion ermöglicht. Einfrieren und Trocknen können diese Struktur zerstören. AUntersuchung des Proteins Alpha-2-Makroglobulinfanden heraus, dass Formulierungszusätze die während dieser Schritte beobachteten Veränderungen beeinflussten. Der praktische Punkt ist, dass das Trocknen eine geeignete Formulierung erfordert; Das Entfernen von Wasser allein schützt nicht jeden Inhaltsstoff.
In einem gefriergetrockneten Produkt verbleibt etwas Wasser, dessen Wirkung von den anderen Inhaltsstoffen abhängt.Forschung zu Lysozym und Saccharoseveranschaulicht, wie sich Zusammensetzung und Restwasser auf das getrocknete Material auswirken. „Möglichst trocken“ ist daher kein allgemeingültiges Qualitätsziel. Für die fertige Formulierung muss nachgewiesen werden, dass sie unter den angegebenen Lagerbedingungen stabil bleibt.
Was passiert zwischen der flüssigen Formulierung und dem trockenen Fläschchen?
DerDer historische Inspektionsleitfaden der FDA aus dem Jahr 1993 zur Gefriertrocknungbeschreibt Gefrieren, Primärtrocknung und Sekundärtrocknung als unterschiedliche Stufen. Die folgende Sequenz erläutert diese physischen Änderungen und nicht die Durchführung eines Produktionszyklus.
1. Die Formulierung wird eingefroren
Wasser in der Formulierung bildet Eis. Andere Zutaten verbleiben in einer wechselnden gefrorenen Mischung. Dieser Schritt bereitet das Wasser auf die Entfernung vor, kann aber auch empfindliche Inhaltsstoffe belasten. Ein Produkt benötigt daher eine Formulierung und ein Verfahren, die für sein besonderes Verhalten entwickelt wurden.
2. Eis tritt als Dampf aus
Unter vermindertem Druck kann sich Eis direkt in Wasserdampf umwandeln. Das ist Sublimation. Wärme liefert die Energie für diese Veränderung, ohne dass die Eismasse zunächst in eine Flüssigkeitslache umgewandelt wird. Bei der Primärtrocknung wird ein Großteil des Eises entfernt und es bleiben Hohlräume im Material zurück.
3. Weitere Feuchtigkeit wird entfernt und das Fläschchen wird verschlossen
Durch die Sekundärtrocknung wird Wasser reduziert, das nicht als Eis entfernt wurde. Bei einer typischen Fläschchenpräsentation wird das Trockenprodukt anschließend mit seinem Verschluss verschlossen. Was übrig bleibt, kann wie ein poröser Kuchen, ein Pfropfen oder ein pulverartiger Feststoff aussehen. Das Aussehen allein kann keine Wirksamkeit, Sterilität oder Gebrauchstauglichkeit belegen.
Gefriertrocknung ist kein Sterilisationsprozess.Die injizierbare Herstellung erfordert separate Sterilisation und aseptische Kontrollen, wie in beschriebenFDA-Inspektionsleitfaden. Durch die Entfernung von Wasser wird ein kontaminiertes Produkt nicht steril.
Das Foto der Ausrüstung unten zeigt, woSED Pharmapasst in die Herstellungsgeschichte. Ein Gefriertrockner sorgt für die kontrollierte Umgebung für die Trocknungsschritte. Die Eignung für das vorgesehene Produkt und Verfahren muss beurteilt werden.
Gefriertrocknungsprodukt von SED Pharma.
Warum wird vor der Verabreichung noch einmal Flüssigkeit hinzugefügt?
Die für die Aufbewahrung geeignete Form kann von der für die Verwaltung benötigten Form abweichen. Bei der Rekonstitution handelt es sich um die Zubereitung des Trockenprodukts mit der Flüssigkeit, die genau für das jeweilige Arzneimittel angegeben ist. Flüssigkeit, Menge und Zubereitungsmethode sind produktspezifisch und einige Produkte müssen anschließend noch weiter verdünnt werden. Diese Angaben stammen aus den Anweisungen des Arzneimittels.
Sobald Flüssigkeit hinzugefügt wird, ist das Produkt in einem anderen Zustand als das ungeöffnete, trockene Fläschchen. Die zulässige Lagerdauer und die Handhabungsanforderungen können sich ändern. Die FDARichtlinienleitfaden zum Ablaufdatum und zur Stabilitätsprüfungbefasst sich insbesondere mit der Unterstützung der Stabilität nach der Wiederherstellung. Leser sollten daher das Verfallsdatum des ungeöffneten Produkts von einem gesonderten Zeitraum unterscheiden, der für das zubereitete Produkt angegeben ist.
| Was Sie sehen | Was es bedeutet | Was zu bestätigen ist |
|---|---|---|
| Ungeöffnetes, trockenes Fläschchen | Eine Formulierung, die in trockenem Zustand zur Lagerung geliefert wird. | Die genaue Produktidentität, das Verfallsdatum und die angegebenen Lagerbedingungen. |
| Rekonstituiertes Produkt | Zur Herstellung des Produkts wurde die angegebene Flüssigkeit hinzugefügt. | Es gelten eigene Zubereitungs-, Lagerungs- und Gebrauchsanweisungen, einschließlich etwaiger weiterer Verdünnungen. |
| Trockenes, kuchen- oder puderartiges Aussehen | Eine sichtbare physische Form, kein Qualitätstest. | Nutzen Sie die produktspezifischen Prüfanweisungen; Verweisen Sie Fragen an das Gesundheitsteam. |
| Ein weiteres trockenes injizierbares Arzneimittel | Eine andere Formulierung mit eigenen Anforderungen. | Übertragen Sie keine Anweisungen aus einem ähnlich aussehenden Fläschchen. |
Bei Fragen zur Zubereitung oder Anwendung eines bestimmten Arzneimittels wenden Sie sich an den zuständigen Apotheker oder das zuständige medizinische Fachpersonal.
Muss ein gefriergetrocknetes Arzneimittel noch gekühlt werden?
Es kann sein. Das Wort „gefriergetrocknet“ weist keine Lagertemperatur zu. Die FDAInformationen zur Lagerung biologischer Produkte nach Unwetternlegt Wert darauf, die Packungsbeilagebedingungen des jeweiligen Produkts zu befolgen. Auch bei trockenem Produkt können Einschränkungen hinsichtlich Temperatur, Licht oder Lagerzeit gelten. Transportanforderungen gehören ebenfalls zum jeweiligen Produkt.
Derselbe Unterschied erklärt, warum einige Injektionspräparate als Flüssigkeiten erhältlich sind. Wenn die beabsichtigte Formulierung in flüssiger Form ausreichend nachweislich stabil ist, ist eine Trocknung möglicherweise nicht erforderlich. Durch das Trocknen kommen außerdem Herstellungsschritte und ein Vorbereitungsschritt vor der Verwendung hinzu. Keine der Präsentationen ist allgemein besser: Jede muss für ihr jeweiliges Arzneimittel und ihren Verwendungszweck geeignet sein.
Gefriertrocknung lässt sich daher am besten als eine Formulierungsstrategie für die Lagerung verstehen. Es kann dazu beitragen, dass ein geeignetes Arzneimittel im trockenen Zustand verwendbar bleibt, während die versiegelte Verpackung und die Produktanweisungen weiterhin wichtig sind. Durch die Zugabe der angegebenen Flüssigkeit beginnt ein weiterer Schritt mit eigenen Anforderungen.
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